Hayes bắt đầu sự nghiệp kịch nghệ từ khi mới 5 tuổi khi làm ca sĩ ở Nhà hát Belasco của Washington D.C.(trên quảng trường Lafayette, đối diện với Nhà Trắng)[7] Khi 10 tuổi, bà đã làm một phim ngắn tên là Jean and the Calico Doll.

Phim nói đầu tiên của Hayes là phim The Sin of Madelon Claudet và bà đã đoạt Giải Oscar cho nữ diễn viên chính xuất sắc nhất. Sau đó Hayes diễn xuất trong các phim Arrowsmith (cùng với Myrna Loy), A Farewell to Arms (cùng với Gary Cooper), The White Sister (đóng cặp với Clark Gable), What Every Woman Knows và Vanessa: Her Love Story.

Năm 1935 Hayes trở lại Sân khấu Broadway trong 3 năm, thủ vai chính trong vở Victoria Regina của Gilbert Miller cùng với Vincent Price (vai hoàng tử Albert), ban đầu diễn ở Nhà hát Broadhurst rồi sau đó ở Nhà hát Martin Beck.

Năm 1953, Hayes là người đầu tiên đoạt Giải thưởng Sarah Siddons về các vai diễn ở Nhà hát Chicago, đến năm 1969 bà lại đoạt giải này một lần nữa.

Hayes trở lại Hollywood trong thập niên 1950, tham gia các phim My Son John (1952) và phim Anastasia (1956). Việc diễn xuất của bà ở phim Anastasia được coi là sự trở lại với điện ảnh—Bà đã ngưng đóng phim nhiều năm do cái chết của cô con gái Mary, và sức khỏe sa sút của ông chồng bà.

Năm 1970 bà đoạt Giải Oscar cho nữ diễn viên phụ xuất sắc nhất cho vai diễn người hành khách lậu vé trong phim Airport (1970), một phim về thảm họa. Sau đó bà đóng nhiều vai khác nhau trong các phim của Công ty Walt Disney như Herbie Rides Again, One of Our Dinosaurs is Missing và Candleshoe.

Năm 1955 Nhà hát Fulton được đặt theo tên bà. Tuy nhiên, vì lợi ích kinh doanh, trong thập niên 1980 người ta muốn phá nhà hát này cùng 4 nhà hát khác để xây một khách sạn lớn với Nhà hát Marquis. Để thực hiện ý muốn phá nhà hát này cùng 3 nhà hát khác, cũng như khách sạn Astor, gìới kinh doanh đã được sự đồng ý của Hayes trong việc phá nhà hát mang tên bà, tuy bà không làm chủ nhà hát này. Phần đất của nhà hát Helen Hayes ở Broadway đã được sử dụng để xây Trung tâm Shakespeare ở Khu đất cao phía tây của Manhattan. Trung tâm này được hiến tặng cho Hayes và Joseph Papp năm 1982.[8] Năm 1983 Little Theater ở phía tây đường phố 45 được đặt tên lại là Nhà hát Helen Hayes để vinh danh bà, cũng như nhà hát ở Nyack, từ đó được đặt tên lại là Riverspace-Arts Center.

Không biết rõ từ lúc nào và ai đã gọi Hayes là "Đệ nhất phu nhân của sân khấu" (First Lady of the Theatre). Người bạn của bà, nữ diễn viên Katharine Cornell cũng mang danh hiệu này, và người ta cho rằng cả hai người đều xứng đáng với danh hiệu đó[9][10] Một nhà phê bình đã nói rằng Cornell đóng vai mỗi nữ hoàng như thể bà là một phụ nữ, còn Hayes đóng vai mỗi phụ nữ như thể bà là một nữ hoàng[9].

Năm 1982, cùng với bà bạn Đệ nhất phu nhân Bird Johnson, Hayes đã lập ra Trung tâm nghiên cứu Hoa dại quốc gia (National Wildflower Research Center), nay là Lady Bird Johnson Wildflower Center ở Austin, Texas. Trung tâm này bảo vệ và bảo tồn thực vật bản địa của Bắc Mỹ và cảnh quan thiên nhiên[11].

Giải Helen Hayes cho sân khấu ở khu vực Washington D.C. được đặt theo tên bà. Bà có một ngôi sao trên Đại lộ Danh vọng Hollywood ở 6220 Đại lộ Hollywood. Helen Hayes cũng là một thành viên của American Theatre Hall of Fame (Phòng danh vọng Sân khấu Mỹ).[12]